P1 – CASA – Chemikalien, die die Wirkung von Steroidhormonen verändern
Wir sind täglich Hunderten von Xenobiotika (Umweltgifte, Industrie- und arbeitsplatzrelevante Chemikalien, Körperpflegeprodukte, Lebensmittelzusatzstoffe, Nahrungsergänzungsmittel, Freizeitdrogen, Arzneimittel) ausgesetzt, die zur Entstehung und zum Fortschreiten von Krankheiten beitragen können. Steroide regulieren im Wesentlichen endokrine, metabolische und immunologische Funktionen, und ihre beeinträchtigte Wirkung trägt zu mehreren schweren Krankheiten bei. Daher ist es von entscheidender Bedeutung, gefährliche Substanzen zu identifizieren, die die Wirkung von Steroidhormonen stören können, und die zugrunde liegenden Mechanismen zu verstehen.
Dieses Projekt konzentriert sich auf die Generierung von experimentellen Daten, die als Grundlage dienen können, um bestehende Wissenslücken zu schließen und zur Etablierung regulatorischer Testsysteme für die Charakterisierung von EDCs beizutragen. Die derzeit verfügbaren regulatorischen Tests für EDCs konzentrieren sich hauptsächlich auf die Auswirkungen auf die Östrogen-, Androgen- und Schilddrüsenrezeptorsignalisierung sowie auf die Produktion von Sexualsteroiden. Daher wollen wir eine Wissenslücke schließen und untersuchen, ob solche Chemikalien die Wirkung von Glukokortikoiden und Mineralokortikoiden im Zusammenhang mit Immun- und kardiometabolischen Erkrankungen beeinträchtigen oder ob sie die Steroidogenese in den Nebennieren und/oder Gonaden verändern und zu steroidmodulierten Erkrankungen beitragen könnten. Dies sind bislang vernachlässigte Forschungsbereiche im Zusammenhang mit endokrin wirksamen Substanzen. Zu diesem Zweck wollen wir computergestützte Methoden (WP1, geleitet von Martin Smiesko, Universität Basel), enzym- und zellbasierte Modelle (WP2, geleitet von Alex Odermatt, Universität Basel), Steroidbiosynthesemodelle (WP3, geleitet von Jamal Bouitbir, Uni Basel), Tiermodelle (WP4, geleitet von Claudia Cavelti-Weder, Uni-Spital Zürich) und Analysemethoden (geleitet von Serge Rudaz, Isabel Meister und Julien Boccard) zu entwickeln und anzuwenden. Darüber hinaus wollen wir bestimmte Steroidverhältnisse als potenzielle Biomarker testen, um festzustellen, ob sie Informationen über veränderte Aktivitäten bestimmter Enzyme und/oder Rezeptoren liefern können, indem wir Proben von exponierten Tieren und/oder Menschen analysieren. In unserem Projekt konzentrieren wir uns auf Chemikalien, die auch für die Regulierungsbehörden von Interesse sind, wie Phthalate und Bisphenol-A und deren Derivate und Ersatzstoffe, Parabene, UV-Filter, per- und polyfluorierte Alkylsubstanzen (PFAS), Lebensmittelzusatzstoffe und Lebensmittelkontaktmaterialien sowie andere Chemikalien, die in Körperpflege- und Haushaltsprodukten enthalten sind, sowie Pestizide und Fungizide.
Projektleiter: Alex Odermatt – Universität Basel